Santa Agnès és una màrtir romana molt famosa i venerada: hi ha bons elements per creure que va ser màrtir en temps de Deci o Valeriano, encara que alguns la considerin víctima de la persecució de Dioclecià.
Va morir quan només tenia 12 anys: el papa Dàmas es refereix a una estaca on s'hauria llençat la santa. Després del seu martiri, el cos de la petita Agnès va ser dipositat en un hipogeu propietat de la seva família, a l'esquerra de la Via Nomentana, on ja hi havia una necròpolis superficial amb sepulcres i mausoleus individuals.
A partir d'aquest hipogeu original, amb la inserció de la venerada tomba, aviat es desenvoluparà sota terra una vasta xarxa de catacumbes comunitàries.
L'objecte de particular atenció va ser la tomba d'Agnès que en l'època del papa Liberi estava decorada amb lloses de marbre: una d'aquestes lloses és probablement la que s'exhibeix actualment a l'escala d'entrada de la basílica honorífica i que representa una jove en actitud pregària. entre dos panells amb motiu geomètric.
El papa Damasus també va intervenir sobre la tomba d'Agnes: la inscripció que va dedicar al màrtir està ara penjada a l'escala.
La profunda devoció que els romans van nodrir al llarg dels segles per la jove màrtir va contribuir a embellir el seu santuari amb una sèrie d'edificis a la superfície.
A poca distància del venerat enterrament del màrtir, potser en una propietat imperial, es va construir una basílica en forma de circ romà amb un atri per ordre de Constantí (o Constança), filla de l'emperador Constantí i gran devot de Agnès.
Honori I va aixecar l'actual basílica de la Via Nomentana que és semisoterrada, accessible des de la majestuosa escala; l'interior, precedit d'un nàrtex, té tres naus, per sobre de les quals discorre una galeria de dones.
El mosaic de l'absis és un testimoni esplèndid de l'art mosaic romà altmedieval: representa Agnès entre el papa Honori, que porta una maqueta de l'església a la mà, i, probablement, el papa Símaco.